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每年約有70萬例左右的新發(fā)肝癌病人，其中35萬例以上在中國。中國是肝病大國，同時也是肝癌大國。一直以來，人類和肝病的斗爭不曾停歇。
“得了肝癌不可怕，怕的是其復發(fā)轉(zhuǎn)移，要抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，需要對其表達的標志蛋白分子進行監(jiān)測和預警。如果執(zhí)行肝臟基本代謝及解毒功能的蛋白質(zhì)表達量降低，而與腫瘤侵襲遷移相關(guān)蛋白質(zhì)分子群的表達量增高，預示著患者預后較差，是術(shù)后的重點監(jiān)測對象。”軍事科學院軍事醫(yī)學研究院研究員姜穎說，在完成計劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學目標后， 研究團隊正在做的是對肝癌等疾病進行蛋白質(zhì)組分子分型和個性化臨床診療及干預方案的制定。
而姜穎所說的“計劃”，是始于2004年由我國主導的，美、英、法等17個國家科學家團隊參與的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”。上述研究成果，近日將以論文形式刊發(fā)于期刊。
在10月27—29日召開的2018世界生命科學大會上，人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃亮相中國生命科學領(lǐng)域重大成果展示區(qū)。計劃目前進展如何？我國又為何能牽頭實施這一生命科學領(lǐng)域的大科學計劃？科技日報記者就此展開采訪。
解密基因組，繞不開蛋白質(zhì)組
說到蛋白質(zhì)組計劃，就不得不提到人類基因組。2003年，隨著人類基因組計劃的完成，人類基因的注釋與確認成為生命科學面臨的重要任務之一。
“基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系，好比詞典與文章、元素表與化工廠的關(guān)系。”時任人類蛋白質(zhì)組計劃執(zhí)委、中科院院士賀福初說，蛋白質(zhì)是生命活動的主要執(zhí)行者，想要解密基因組，必須先系統(tǒng)認識蛋白質(zhì)組。
2002年，師從遺傳學家談家楨的賀福初院士提出人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃，并提出建立蛋白質(zhì)組“兩譜、兩圖、三庫”的科學目標，得到了同行的廣泛響應。
“我國牽頭的人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃，作為人類蛋白質(zhì)組計劃的*計劃之一被優(yōu)先啟動，美國牽頭的是人類血漿蛋白質(zhì)組計劃。”姜穎自2003年博士畢業(yè)后就投身人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃，如今已是團隊核心人物。她說，人類基因組計劃是以染色體進行分工，人類蛋白質(zhì)組計劃則以人體的組織器官進行劃分。
之所以我國科學家將人類蛋白質(zhì)組計劃目標聚焦于肝臟，是因為中國有1.5億以上的肝炎病毒攜帶者，每年死于病毒性肝炎及與病毒性肝炎相關(guān)的肝纖維化、肝硬化和肝癌的人數(shù)占世界總數(shù)半數(shù)以上，每年醫(yī)療費用逾千億元（占國民生產(chǎn)總值的1％以上），控制肝病的發(fā)生發(fā)展和提高肝病患者的生活質(zhì)量迫在眉睫。
該計劃通過對肝臟蛋白質(zhì)全景式、高通量和規(guī)模化的研究，解析肝臟蛋白質(zhì)在生理、病理過程中的功能意義，發(fā)現(xiàn)一批肝臟疾病的新型診斷標志物、藥物作用靶標和創(chuàng)新藥物，為全面提高疾病預防診治水平、降低醫(yī)療費用提供有效手段。
從1%跨越到30%，從參與走向
作為開發(fā)疾病預防診治藥物和技術(shù)的直接靶體庫，人類蛋白質(zhì)組已成生物科技研發(fā)的戰(zhàn)略制高點。國家自然基金委、科技部“863”“973”計劃以及《國家中長期科技規(guī)劃綱要》中，都對蛋白質(zhì)組學研究予以持續(xù)支持。
值得關(guān)注的是，在人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃中，中國承擔其中30%的工作量。而此前，中國參與由美國領(lǐng)導的人類基因組計劃，僅承擔其中1%的工作任務。
從1%到30%的跨越，意味著中國在大科學計劃中從參與走向了，背后是中國蛋白質(zhì)組學的厚積薄發(fā)。賀福初表示，在國家大力支持下，中國蛋白質(zhì)組學很快建立起比較完善和先進的技術(shù)體系，涌現(xiàn)出一批的蛋白質(zhì)組學科技人才，產(chǎn)出一批具有重大影響的科技成果，較早地在上發(fā)出了自己的聲音，有了更加重要和突出的話語權(quán)，學術(shù)影響和地位不斷提升。
“賀福初院士敏銳意識到蛋白質(zhì)組成為戰(zhàn)略資源競爭點，如果不從源頭進行創(chuàng)新占領(lǐng)制高點，別人也不會跟著你的科學目標和技術(shù)策略走。”姜穎告訴記者，人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃的實施過程中，賀福初院士一再強調(diào)要做“頂天立地”的科學，科學價值和社會效益的原始創(chuàng)新，是中國能夠世界科技發(fā)展的重要因素之一。
就在2010年，人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學目標初步實現(xiàn)。我國科學家歷時5年多的艱辛探索，完成了人類肝臟蛋白質(zhì)組表達譜和修飾譜，繪制了蛋白質(zhì)相互作用連鎖圖和定位圖。“三庫”則是建立符合標準的肝臟標本庫、發(fā)展規(guī)模化抗體制備技術(shù)并建立肝臟蛋白質(zhì)抗體庫和建立完整的肝臟蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫。
數(shù)據(jù)資源共享，驅(qū)動醫(yī)療發(fā)展
“隨著人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃的開展，我們的研究成果大多以論文、專著形式發(fā)表，計劃中所構(gòu)建的數(shù)據(jù)資源全部開放、資源共享。”談及計劃的目前進展，姜穎以“兩譜、兩圖”為例表示，2010—2015年間，研究人員將解析肝臟蛋白質(zhì)組的分辨率加深、覆蓋率擴大，可以鑒定更多以前“抓不到”的蛋白。“以前僅能鑒定六千多個蛋白質(zhì)，現(xiàn)在我們可以鑒定到肝臟中一萬多種蛋白質(zhì)。而2015年以后，隨著蛋白質(zhì)組鑒定技術(shù)的通量化和微量化，我們有能力開展大規(guī)模、微量臨床樣本的蛋白質(zhì)組鑒定了，與醫(yī)療的聯(lián)系也越發(fā)緊密。”
姜穎親歷了中國蛋白質(zhì)組計劃從無到有、從跟著人家干到牽頭的全過程。讓她自豪的是，中國蛋白質(zhì)組學的發(fā)展可以應用于我國重大疾病個性化治療方案的制定，這是作為基礎(chǔ)研究科研人員為欣慰的。
“對126例肝癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)產(chǎn)出后，我們發(fā)現(xiàn)，目前臨床上認為的早期肝癌患者，其蛋白質(zhì)組構(gòu)成有很大不同，可以據(jù)此分成三種不同的蛋白質(zhì)組亞型，而不同亞型的患者，術(shù)后應該對應不同的治療方案。”姜穎說，科研人員監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，早期肝癌病人在進行手術(shù)切除后，約30%的患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險系數(shù)非常大，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)會為病人提供相應的候選靶向治療方案。
十多年間，人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃交出了一份傲人的成績單：成功構(gòu)建肝臟蛋白質(zhì)組的表達譜、修飾譜、連鎖圖及其綜合數(shù)據(jù)庫；實現(xiàn)人類組織/器官轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全面對接；發(fā)現(xiàn)一批針對肝臟疾病、惡性腫瘤等重大疾病的生物標志物、潛在藥靶和蛋白質(zhì)藥物……
2014年，經(jīng)過多年論證的中國人類蛋白質(zhì)組計劃在京啟動，將分三個階段展開。階段，全面揭示肝癌、肺癌、白血病、腎病等疾病所涉及的主要組織器官的蛋白質(zhì)組，了解疾病發(fā)生過程中蛋白質(zhì)組的主要異常改變，進而研制診斷試劑、篩選藥物，力爭2018年底完成；第二階段，爭取覆蓋中國人的其他常見疾病，提升中國人群疾病的防治水平；第三階段，實現(xiàn)人類更多疾病的覆蓋。
“沒有人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃這一大科學計劃的開展，就沒有現(xiàn)在蛋白質(zhì)組學的蓬勃發(fā)展和后續(xù)人類蛋白質(zhì)組計劃的實施，也就沒有我國在該領(lǐng)域的影響力和主導地位。”賀福初表示，十多年間科研團隊積累的技術(shù)、經(jīng)驗、人才等，都是如今開展人類蛋白質(zhì)組計劃的寶貴財富。(生物谷）
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